Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi
2010 , Vol 53 , Num 3
Sfingolipit depo hastalıklarında enzim inhibitörlerinin tedavide kullanımları
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Yardımcı Doçenti
Sfingolipidozlar, sfingozin içeren lipidlerin katabolizmasında bir
genetik hata sonucu oluşan bir grup kalıtsal metabolizma hastalıklarıdır.
Glikosfingolipidler, katabolik enzimlerini veya aktivatör proteinlerini kodlayan
genlerdeki bir mutasyon sonucu lizozomlarda birikirler. Sfingolipidozlar ölümcül
hastalıklardır ve bazı toplumlarda önemlidir. Akraba evliliklerinin etkisiyle
Türkiye’de göreceli olarak sık görülürler ve önemli bir sağlık problemidir.
Özellikle juvenil ve erişkin tiplerde olmak üzere sadece bir miktar artık enzim
aktivitesi, substrat birikimini önlemek veya geri döndürmek için yeterlidir.
Yanlış anlamlı ve bazı küçük çerçeve içi delesyon mutasyonları sonucu enzim
proteinin hatalı katlanması veya hedef organeline yönlendirilememesi nedeniyle
görülen sfingolipidozlarda düşük molekül ağırlıklı farmakolojik şaperonlar yeni
bir enzim artırma tedavisi ajanları olarak karşımıza çıkmaktadır. Farmakolojik
şaperonlar, mutant proteinin konformasyonunu stabilize ederler ve endoplazmik
retikulum kalite kontrolünden geçmesini sağlarlar. Bugüne kadar tüm başarılı
farmakolojik şaperonların enzim proteinlerinin kompetetif inhibitörleri oldukları
görülmüştür. Endoplazmik retikulumda mutant proteinin doğru katlanmasına
yardımcı olurlar, dayanıklılıklarını artırırlar, çökmelerini önlerler ve böylece
endoplazmik retikulum kalite kontrol sisteminden geçişlerine izin vererek fonksiyon görecekleri hedef organellerde aktivitelerini artırırlar. Bu ajanlar,
artık enzim aktivitesi içeren juvenil ve erişkin tip sfingolipidozlarda yaşam
kalitesinin artırılması ve klinik iyileşmenin sağlanmasında önemli derecede
dikkat çekmektedir. Bu derlemede, sfingolipidozlarda farmakolojik şaperonların
kullanım alanları ve fonksiyonları, avantaj ve dezavantajları konusundaki son
gelişmeler özetlenmiştir.
Anahtar Kelimeler :
sfingolipidozlar, enzim inhibitörleri, farmakolojik şaperonlar,
protein katlanma bozukluğu, yanlış anlamlı mutasyonlar.